Tài liệu: Viêm gan do siêu vi từ A tới G
Viêm gan do siêu vi là bệnh thông thường nhất trong tất cả các bệnh gan. Bệnh viêm gan do nhiều loại vi khuẩn ưa gan (hepatotropic viruses) gây nên. Nói chung, đa số (95%) trường hợp gan viêm đều do một trong sáu loại siêu vi có mang tên A,B,C,D, E và G gây nên.
VIÊM GAN DO SIÊU VI TỪ A TỚI G
VIRAL HEPATITIDES FROM A TO G
Cường Trịnh, M.D.
Giang Nguyễn Trịnh, R.Ph., D.Ph.
Abstract.
Hepatitis is an inflammation of the liver in which diffuse or patchy necrosis affects all liver acini
and destroys liver architecture. Most hepatitis is of viral origin. Hepatitis A, B, and C are the
most common types of viral hepatitis in the United States.
Hepatitis A, transmitted through the fecal-oral route, is not associated with chronic carriage of
virus or with chronic disease. HAV occurs in epidemics both nationwide and in communities.
The best protection against hepatitis A virus infection is hepatitis A vaccine.
Hepatitis B and C are both bloodborne diseases transmitted when blood or body fluids from an
infected person enter the body of a susceptible person. Both hepatitis B and C can cause
chronic infection that can lead to cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Hepatitis B vaccine is
the best protection against infection with HBV, but there is no vaccine available to prevent HCV
infection.
Hepatitis E virus, also referred to as non-A, non-B, non-C hepatitis, is an acute rather than
chronic illness. This self-limiting enteric virus, spread by fecal-oral transmission, occurs
endemically in underdeveloped countries with inadequate sanitation; water contamination is
the major source of infection
This article focuses on the epidemiology, clinical presentation and treatment of the viral
hepatitis from A to G. Chronic hepatitis B may be treated with interferon alfa-2b or nucleoside
analogues. Treatment for hepatitis C now includes antiviral therapy with interferon, possibly
combined with ribavirin. Universal precautions are particularly important for clinicians who treat
patients with viral hepatitis.
Dẫn nhập
Viêm gan do siêu vi là bệnh thông thường nhất trong tất cả các bệnh gan. Bệnh viêm gan do
nhiều loại vi khuẩn ưa gan (hepatotropic viruses) gây nên. Nói chung, đa số (95%) trường hợp
gan viêm đều do một trong sáu loại siêu vi có mang tên A,B,C,D, E và G gây nên. Ngoài ra còn
những vi khuẩn khác như Epstein-Barr (có liên hệ tới bệnh tăng bạch cầu đơn nhân nhiễm
khuẩn-infectious mononucleosis), vi khuẩn cự bào (cytomegalovirus) và vi-khuẩn herpes có thể
đưa tới những hội chứng đau gan cấp tính. Nnững bệnh này thường có giới hạn và sẽ không
được đề cập tới ở đây.
Vi khuẩn A và E thuôc loại không có bọc (nonenveloped viruses) được truyền theo đường ruột
(enteral transmission) và chỉ gây nên bệnh cấp tính, đi từ tình trạng không có triệu chứng gì tới
viêm gan bạo phát (fulminant hepatitis) và gây tử vong.
Gan viêm do siêu vi A (HAV)
Vi khuẩn loại A là một vi khuẩn nhỏ picornavirus (thuộc nhóm siêu vi RNA), không có bọc, đơn
dải, có thành phần giống như vi khuẩn bệnh tê liệt (poliomyelitis virus. Nó tương đối chịu được
sức nóng và có thể sống lâu dưới 20 độ bách phân. Nó sẽ mất độc tính sau khi được hấp, nấu
trong nước sôi, được bỏ dưới tia tử ngoại cực tím hoặc ngâm trong formalin và iodine (1).
Dịch tễ học
Gan viêm loại A có tỷ lệ lưu hành cao nhất tại Phi châu, Á châu, Mỹ Latin, Mễ tây cơ, và Nam Mỹ
với tỷ số 100% chứng nhận bởi thử nghiệm huyết thanh. Trong nước Mỹ, 33% tổng số những
người mắc bệnh kết quả thử nghiệmm cho biết đã bị nhiễmm trùng từ trước (2).
Gan viêm loại A đặc biệt xảy ra tại những nơi thiếu vệ sinh cá nhân và công cộng. Gan viêm A là
kết quả của sự nhiễm trùng nước bởi phân từ cống rãnh thuờng xảy ra tại các quốc gia kém mở
mang (Á Châu, Phi Châu và Nam Mỹ). Vì lý do trên bệnh này được gọi là lây từ phân qua mồm
(oral-fecal transmission).
Tại các nước đang mở mang, người dân mắc bệnh từ lúc còn nhỏ, thường là ở tình trạng hạ
lâm sàng ( không có triệu chứng) và tỷ lệ người lớn được miễn nhiễm lên râùt cao (90%) so với
tỷ lệ tương đối thấp cho những người lớn sống tại các nước văn minh cơ giới (35%).
Ngay tại Mỹ, trong thập niên từ 1987 tới 1997, gan viêm loại A là một trong những bệnh có thể
ngừa được bằêng thuốc chủng, được báo cáo nhiều nhất. Mỗi năm có từ 125 tới 200 ngàn
trường hợp theo báo cáo của CDC (bệnh này có tầm quan trọng đăc biệt đối với nguời dân sống
tại vùng Memphis, Tennessee vì chỉ có trong mấy tháng năm 1995 đã có trên 200 trường hợp mà
đa số là các em nhỏ ở vườn trẻ còn mang tã, những người chăm sóc cho các em đó, những
nhân viên và khách hàng các tiệm ăn) (3).
Tường trình bệnh lý
Thời gian ủ bệnh (incubation period) kéo dài từ 15 tới 45 ngày và vi khuẩn có trong phẩn trong
vòng 2 tuần từ khi bệnh bộc phát. Sự hiêän diện của kháng thể HAV-IgM trong huyết thanh cho
ta biết bệnh mới phát (recent infection) trong khi sự hiện diệân của kháng thể HAV-IgG chứng
tỏ bệnh xảy ra trong quá khứ và người bệnh hiện nay đã ở vào tình trạng miễn nhiễm (past
infection and immunity).
Phần lớn trẻ em mắc viêm gan cấp tính không bi vàng da và chỉ có triệu chứng giống như cúm
nhẹ. Trái lại đa số người lớn bị vàng da và mắt khi bị viêm gan cấp tính, tổng số là khoảng 84 tới
134 nghìn nguời bị bệnh có triệu chứng mỗi năm. Bệnh nhân có thể đại tiện ra phẩn hơi trắng,
giống như cứt cò (clay colored stools), bị ngứa ngáy và rất sợ khói thuốc lá. Họ thường bị sưng
gan và lớn lá lách trong 15 tới 20% trường hợp. Đối với khoảng 15 tới 20% bệnh nhân , bệnh
có thể tái phát hoặc trong huyếât thanh họ có những biến đổi sinh hoá trong vòng 3 đến 6
tháng sau khi khỏi bệnh.
Tình trạng bệnh kinh niên không xảy ra cho gan viêm loại A và 99 % người bệnh sẽ bình phục
và không bị di chứng gì hết. Độ 5 tới 10% số người mắc bệnh có thể mắc chứng ứ mật (
cholestasis) với triệu chứng vàng da và ngứa ngáy kéo dài nhiều tháng.
Điều trị
1-Phòng ngừa
Một cách phòng bệnh hữu hiệu và quan trọng là nên tập được thói quen hàng ngày là rửa tay
kỹ càng ít nhất là 10 giây sau khi đi vệ sinh và trước khi ăn. Việc tiêu thụ cá sống và sò sống
(sushi and oysters on half-shelf) được vớt tại những nơi mà nguồn nước bị nhiễm bởi vi khuẩn là
nguyên do của những dịch nhỏ (miniepidemics) được thấy tại các nước văn minh. Những người
sống tại các quốc gia này trước khi đi tới các nước kém mở mang (gan viêm A có tính cách dịch
điạ phương /endemics) cần phải được chích ngừa bệnh gan viêm loại A.
Đểâ phòng ngừa bệnh này lan tràn, chủng ngừa cho những người có nguy cơ mắc bệnh là
phương pháp hữu hiệu nhất. Sau đây là những người cần được chủng ngừa:
a) Những du khách hay nhân viên những công ty làm việc tại những vùng có dịch địa
phương (endemics) vì những người đó không được miễn nhiễm hay có tỷ lệ miễn nhiễm
rất thấp (như đã bàn tới ở trên).
b) Trẻ em và nhân viên làm việc tại các vườn trẻ và cha mẹ các em;
c) Nhân viên nhà bếp và bồi bàn tại các tiêm ăn;
d) Những người chích ma-túy vào tĩnh mạch (IV drug users)
e) Bệnh nhân các dưỡng trí viện và các viện dưỡng lão.
f) Những người mắc bệnh gan kinh niên cũng cần chích ngừa.
g) Những quân nhân được biệt phái tới những vùng có dịch địa phương;
h) Những người giao hợp qua hậu môn.
Havrix được chích vào bắp thịt với liều 720 IU (1 pk) với một liều thứ 2 từ 6 tới 12 tháng sau đó.
Một liều duy nhất 1440 IU công hiệu để gây miễn nhiễm cho những người cần đi tới vùng có dịch
dịa phương 2 tuần sau khi chích. Sáu tháng sau những người này cần được chích thêm một liều
nữa. (booster).
2.) Chữa trị
Đối với những người chưa được chích ngừa bao giờ, chưa từng tiếp xúc với người mắc bệnh,
chủng ngừa thụ động (passive immunization) cũng công hiệu nếu được dùng sớm. Huyết thanh
globulin miễn nhiễm (0.02-0.06 pk cho một kilogram cân nặng) phải được chích trong vòng 2
tuần sau khi tiếp xúc.
Một liều 2pk phòng bệnh từ ba tới bốn tháng, một liều 5 pk phòng bệnh cho tới 6 tháng.
Gan viêm do siêu vi B (HBV)
Siêu vi loại B là một siêu vi thuộc nhóm DNA, có 2 dải không hoàn toàn (double-stranded
incomplete virus) gồm có một vỏ lipoprotein và một lõi HBV DNA và nhiều protein khác. HBV DNA
có 4 gen. Gen bề mặt là thành phần của kháng sinh bề mặt (SAg) tức là vỏ lipoprotein, gen
polymerase là thành phần DNA polymerase; gen lõi gồm có 2 protein, kháng sinh lõi, và kháng
sinh E (E Ag) và gen X là một protein có nhiệm vụ trong sự phiên mã (transcription) và sao chép
(replication). Loại vi khuẩn này sống dai và có thể truyền bênh nhiều tháng nếu nó được giữ
đông lạnh dưới 20 độ bách phân. Nó có thể giết chết được ở 90 độ bách phân trong ít nhất 20
phút. Nó gây bệnh cho loài nguời, và loài giống người, như khỉ (động vật có tay/primates)
Dịch tễ học
Trên thế giới, tỷ lệ lưu hành gan viêm loại B cao hơn 8% ở tại Á châu, Phi châu, Nam Mỹ và Gia
nã Đại, thấp hơn 2% ở tại Hoa kỳ và Úc đại lợi (3).
Siêu vi loại B truyền dẫn bằng ngoài đường tiêu hóa (parenteral transmission); nó có thể gây
nhiễm cấp tính cũng như mạn tính.
Những yếu-tố gây bệnh gồm có:
Chích thuốc vào tĩnh mạch, liên hệ tình dục (với người cùng giống cũng nhu khác giống), xâm
mình, tổn thương vì kim chích đã dùng cho những người bị gan viêm mạn tính, truyền máu trước
năm 1975, lọc máu (thẩm tách máu/hemodialysis) và truyềân bệnh theo chiều dọc (vertical
transmission) từ mẹ cho con. Những người dễ mắc bệnh gồm có nhân viên ngành Y-Tế, đặc biệt
là y-sĩ giải phẫu, nha-sĩ, nhân viên chuyên lấy máu tại phòng thí nghiệâm và các y-tá làm việc tại
các trung tâm lọc máu/thẩm tách (dialysis centers).
Tỷ lệ trường hợp mắc bệnh trên đấât Mỹ là từ 140 tới 320 nghìn trường hợp mỗi năm. Khoảng 5
tới 6% dân Mỹ đã tiếp xúc với HBV. Ổ chứa (reservoir) bệnh mạn tính gồm có 1.25 triệu dân Mỹ
và 400 triệu dân trên thế giới (3).
Định bệnh và tiến trình của bệnh
Thời gian ủ bệnh kéo dài từ 4 tuần tới 6 tháng. Triệu chứng gồm có mệt mỏi, ăn không ngon
miệng, buồn ói, nóng sốt, đau nhức hay khó chịu dưới cạnh sườn bên phải. Đội khi người bệnh
nổi ngứa, đau nhức các khớp xương. Chứng vàng da xảy ra từ 20 tới 50% các trường hợp và
biến đi sau 2 tới 4 tuần. 80% tới 90% bệnh nhân bị nhiễm khuẩn cấp tính phục hồi hoàn toàn.
Đa số bệnh nhân bị nhiễm khuẩn mạn tính không có triệu chứng và không bị tổn thương gan(4).
Thử máu để phát giác kháng sinh HBV và kháng thể sẽ xuấât hiện sau sự tiếp xúc với vi khuẩn.
Sau khi nhiễm bệnh cấp tính, tất cả các bệnh nhân đều có kháng sinh bề mặt và kháng thể lõi
IgM. Những bệnh nhân bị sao chép vi khuẩn cũng có kháng sinh HBV E và HBV DNA. Sự mất
sao chép vi khuẩn được đánh dấu bởi sự biến đổi trong huyết thanh từ økháng sinh E ra kháng
thể E đi đôi với sự mất HBV DNA. Với thời gian, kháng thể lõi IgM sẽ giảm dần và kháng thể lõi
IgG hãy còn phát hiên được. Khi bệnh nhân đa õbình phục, nồng độ thử nghiệm về gan (ALT và
AST) sẽ trở lại bình thường và S Ag (kháng sinh bề mặt) sẽ được thay thế bởi S Ab (kháng thể bề
mặt). Một giai-đoạn cửa sổ (window phase) thường có khi bệnh nhân đã mất kháng sinh bề mặt
mà chưa thấy kháng thể bề mặt xuất hiện tới mức độ có thể đo được. Sự hiện diện của S Ab và
sự biến mất của S Ag chứng tỏ sự có miễn mhiễm lâu dài.
Những người được chủng ngừa HBV chỉ có S Ab mà thôi và không có những dấu hiệu nhiễm
khuẩn nào khác trong quá khứ (ví dụ kháng thể lõi chẳng hạn), Những đột biến (mutations)
trong vùng tiền lõi cho phép HBV sao chép mà không sản xuất E Ag. Loại vi-khuẩn đột biến tiền
lõi (precore mutants) trên được nhận diện trong huyết thanh nhờ sự phát hiện S Ag và HBV DNA
và thường gây bệnh nạêng hơn là vi-khuẩn loại hoang dã (wild type HBV).
Khoảng 45 tới 60% người lớn tiếp xúc với HBV sẽ có triệu chứng như vàng da và
Aminotransferases Alanine (ALT/SGPT) có thể gia tăng từ 10 tới 20 lần. Mỗi năm có độ chừng
8400 tới 19000 người bệnh cần nhập viện vì nhiễm khuẩn cấùp tính HBV. Suy gan bạo phát
(fulminant hepatic failure) xảy ra trong 0.5% trường hợp.
Sự nhiễm khuẩn của trẻ sơ sinh từ người mẹ (perinatal transmission) thưỡng không có triệu
chứng và ít khi đưa tới sự loại bỏ vi khuẩn ra khỏi cơ thể (dưới 10%). Trái lại đa số người lớn
nhiễm khuẩn cấp tính đều có triệu chứng (bị hay không bị vàng da), và sẽ bình phục, dưới 5%
mắc nhiễm khuẩn mạn tính.
Những bệnh nhân mắc bệnh gan viêm B (HBV) có thể biết được qua thử nghiệm tìm trong huyết thanh
bệnh sự hiện diện của kháng nguyên bề mặt (HBsAg) và kháng thể lõi loại B IgM (HBcAb Ig M) trong
trường hợp bệnh cấp tính.
Khi người bệnh đã lành rồi, thì kháng nguyên bề mặt sẽ biến mất và kháng thể bề mặt sẽ xuất hiện.
Trong trường hợp người mang bệnh kinh niên, kháng nguyên bề mặt sẽ còn lại mãi mãi trong huyết thanh
và kháng thể bề mặt loại B không bao giờ xuất hiện. Sự hiện diện của kháng nguyên loại e (một mảnh nhỏ
của lõi) chứng tỏ rằng người bệnh rất dễ lây (highly infectious).
Ta cần nhớ rằng bệnh gan viêm cấp tính hoặc mạn tính giống như gan viêm do siêu vi có thể do gây nên
bởi nhiều loại thuốc như diphenylhydantoin, acetaminophen, alpha-methyldopa, nhiều loại thuốc kháng viêm
không phải steroid vv…Bệnh gan viêm tự miễn dịch (autoimmune hepatitis) hay bệnh Wilson cũng có thể
giống như bệnh gan viêm do siêu vi gây nên.
Ý nghĩa của các thử nghiệm Gan viêm loại B (viết bởi Harold Margolis, MD, và Linda Moyer,
RN)(3)
Bảng 1.
Thử nghiệm Kết quả Ý nghĩa
HBsAG negative /âm
anti-HBc negative /âm susceptive
anti-HBs negative /âm mẫn cảm
HBsAg negative immune
anti-HBc âm hay dương miễn nhiễm
anti-HBs dương
HBsAg dương nhiễm bệnh
anti-HBc dương cấp tính
IgM anti-HBc dương
anti-HBs âm
HBsAg dương nhiễmm bệnh
anti-HBc dương mạn tính
IgM anti-HBc âm
anti-HBs âm
HBsAg âm có thể diễn nghĩa theo bốn
anti-HBc dương cách khác nhau
anti-HBs âm 1-phục hồi sau khi bi gan viêm
cấp tính
2-có thể dược miễn nhiễm nhẹ
và thử nghiệm không nhạy
cảm đủ để dò ra dược mực độ
rất thấp của anti-HBs trong
huyết thanh
3- có thể nhạy cảm với với
một kết quả dương giả hiệu
anti-HBc
4- có thể không dò được mực
HBsAg hiện diện trong huyết
thanh và người bệnh thật sự
chỉ là môät người mang mầm
bệnh.
Điều trị
1- Phòng ngừa là phương pháp hữu hiệu nhất để chống lại HBV. Tấât cả trẻ em sắp đi học cần
được chủng ngừa HBV. Ngoài ra vì nhóm có nguy cơ nhiễm khuẩn nhiều nhất ở vào lớp tuổi từ
15 tới 30, họ cần được chích ngừa. Những người khác cần được chích ngừa gồm có nhân viên y-
tế, bệnh nhân các trung tâm lọc máu, những người tự chích thuốc vào tĩnh mạch và những người
có liên hệ tình dục bừa bãi.
Vi khuẩn hiện diện trong nước bọt, tinh dịch, chất phân tiết âm hộ, máu, nước tiểu và nước tiết
ra từ các vết thuơng bị nhiễm độc của người mắc bệnh.
Thuốc chích ngừa an toàn và sẽ mang lại miễn nhiễm lâu dài. Recombivax HB (10 mcg/mL) và
Engerix-B (20 mcg/mL) được chích vào bắp thịt làm 3 lần, mũi thứ 2 và thứ 3 được chích vào 4
tuần và 6 tháng sau mũi thứ nhất. Liều cho trẻ em là 10 mcg được chích với khoảng cách tương
tự. Sau khi được chích, 95% người bệnh sẽ có mức độ bảo vệ kháng thể bề mặt (> 10 U/ml). Chỉ
đốâi vớiù những nguời có nguy cơ nhiễm khuẩn HBV cao, thì mới cần đo HB S Ab sau khi chích
ngừa. Trong khoảng 50% số bệnh nhân, mức độ S Ab có thể xuống dưới mức mà những phương
pháp thông thường dùng để đo có thể phát hiện được. Đa số các bệnh nhân đó vẫn được bảo
vệ. Mũi chủng nhắc lại (booster dose) còn trong vòng bàn cãi nhưng có thể được dùng đối với
nhóm dễ nhiễm khuẩn như nhân viên y-tế . Khoảng 5% thường dân không được miễn nhiễm sau
khi chích ngừa, đối với những người này đôi khi một liều 40 mcg thuốc chủng có thể giúp họ
được miễn nhiễm lâu dài.
Thuốc chủng ngừa HBV không công hiệu đối với bệnh nhân mà tình trạng miễn nhiễm bị suy
yếu như trong bệânh liệât kháng, bệnh nhân đang lọc máu/thẩm tách máu vì thận suy, bệnh
nhân bi sơ gan và bệnh nhân được ghép cơ quan đang dùng thuốc chôáng miễõn nhiễâm
(immunosuppressive therapy).
2- Chữa trị: Khi người bị nhiễâm khuẩn chưa được chủng ngừa, họ cần phải được chích thuốc
HBV globulin miễn dịch (0.06 ml/kg) trong vòng 48 giờ đầu của sự tiếp xúc với vi khuẩn và
được chủng ngừa sau đó.
Trường hợp HBV mạn tính nhiều khi có thể tiến triển trở nên bệnh nặng và cần phải chữa trị.
Mục đích chính là loại vi khuẩn và giảm bớt sư hư hại của gan. Điều này có nghĩa là tình trạng
HBV mạn tính cũng như HCV mạn tính có thể đưa tới những biến chứng lâu dài như sơ gan và
ung thư gan nguyên thủy (primary hepatocarcinoma). Những bệnh nhân ở vào tình trạng trên
phải cần được theo dõi bằng thử nghiệm enzym của gan (serum transaminases), alfa-fetoprotein
và siêu âm gan hoặc tốt hơn MRI (cộng hưởng từ quang ảnh) gan. Bệnh nhân phải tránh uống
rượu và giới hạn dùng những thuốc có độc tính với gan.
Điều trị HBV mạn tính (kinh niên)
Hiện nay FDA chính thức chấp thuận cho ba loại thuốc để điều trị HBV kinh niên. Đó là
interferon-alfa-2b (Intron), lamivudine (Epivir-HBV), và adefovir dipivoxil (Hepsera)
* Interferon alfa-2b bắt đầu cho phép điều trị từ năm 1992. Sự điều trị kéo dài 4 tới 6 tháng
và làm thuyên giảm lâu dài cho ¼ tới 1/ 2 số bệnh nhân (5). Trước khi chữa trị, những thử
nghiệm sơ khởi để phát hiện nồng độ ALT cao, nồng độ HBSAg, HBeAg và HBDNA có thể đo
được trong huyết thanh. Thiết sinh gan cần cũng cần được thực hiện.
Liều thuốc chích dưới da từ 5 tới 10 triệu đơn vị (IU) mỗi ngày, ba lần mỗi tuần. Sau 6 tới 8 giờ
nhận liều thứ nhất, người bệnh sẽ bị triệu chứng giống như cúm kéo dài mười hai giờ. Cứ 2 tới
4 tuần, nồng độ ALT cần được đo lại, nếu kết quả không trở lại bình thường sau ba tháng thì
bệnh nhân phải ngưng thuốc. Nồng độ HBSAg, HBeAg và HBVDNA cần phải được đo lại khi điều
trị xong và sáu tháng sau. Mức độ HBSAg có thể phát hiện được sau nhiều năm (5,6).
Gần đây khi có thuốc uống lamividine thì interferon alfa-2b đã ít được dùng hơn. Cũng có trường
hợp dùng hỗn hợp cả hai thứ có kết quả tốt hơn theo giả định rằng vì hai loại thuốc này có cơ
chế tác dụng khác nhau.
Những phản ứng phụ gồm có đau nhức các khớp xương và bắp thịt, nóng sốt, ớn lạnh, nhức đầu
và sầu muộn. Những phản ứng phụ nặng xảy ra cho 2% bệnh nhân như suy tim, suy thận, sầu
muộn nặng có thể đưa tới tự tử, kinh phong, viêm võng mô và điếc tai.
* Pegylated interferon alfa-2b: theo tường trình mới nhất trên báo The Lancet tháng 1,
2005, thì pegylated interferon được coi là có hiệu nghiệm hơn để chữa trị gan viêm HBV kinh
niên, dùng riêng rẽ hay dùng phối hợp với lamivudine.
* Lamivudine (Epivir-HBV) là một tổng hợp nucleoside analog. Lamivudine ngăn cản hoạt tính
ghi chép đảo nghịch (reverse transcriptase activity) của cả HBV và HIV, ngăn ngừa tổng hợp dải
DNA của HBV.
* Adefovir dipivoxil (Hepsera), một nucleotide analog khác, là thuốc thứ 3 được công nhận để
chữa trị gan viêm mạn tính loại B sau interferon alpha-2b và lamivudine. Tương tự như
lamivudine, nó có hoạt tính với reverse transcriptase của HIV và DNA polymerase của HBV. Tuy
nhiên nó chỉ được dùng để chữa trị gan viêm mạn tính loại B cho người lớn mà cơ năng gan
được bù trừ (compensated liver disease) và bệïnh nhân đã được điều trị với lamivudine không có
kết quả dù cơ năng gan được bù trừ hay không. Gần đây dùng hỗn hợp cả hai thuốc lamivudine
và adefovir cũng đã được dùng cho nhiều trường hợp khi bệnh nhân phải chữa trị lâu dài hay là
ở những bệnh nhân mà thấy có sự lờn thuốc lamivudine khi bị bệnh gan viêm ở giai đoạn quá
nặng.
Gan viêm do siêu vi C (HCV)
Siêu vi này đã được nhận diện từ năm 1989 như có thể là nguyên nhân gây nên gan viêm không
phải là A cũng không phải là B, phát hiện sau những cuộc tiếp máu. HCV là một siêu vi thuộc họ
Flaviviridea, đơn dải, có bao. Hầu hết bệnh nhân HCV đều trở nên mắc bệnh mạn tính. đôi khi có
thể trở nên bị bệnh sơ gan và ung thư tế bào gan.
Có đến cỡ 20% trường hợp gan viêm cấp tính là thuộc HCV, với số tử vong lên dđến 20,000
trường hợp mới nhiễm bệnh mỗi năm, và cỡ 10,000 người chết hàng năm. Nếu không chữa chạy
cho có hiệu nghiêäm, số tử vong có thể tăng lên gấp ba trong vòng 10 đến 20 năm tới. HCV là lý
do dẫn đầu cho những giải phẫu thay gan trong nước Mỹ (7).
Dịch tễ học
Những yếu-tố gây bệnh chính là tiếp máu hoặc những chất dẫn xuất từ máu trước năm 1992,
chích thuốc vào tĩnh mạch hay xịt thuốc vào mũi, xâm mình hoặc khoan lỗ vào thân mình, liên hệ
tình dục khác phái một cách bừa bãi, huyết thẩm tách (hemodialysis) lâu dài, tiếp xúc với máu
vì nghề nghiệp (nhân viên y-tế) và tiếp nhận cơ quan hoặc mô từ những người hiến bị mắc bệnh
HCV. Nguy cơ mắc bệnh trong trường hợp một vợ môt chồng thường thấp (dưới 3%) cũng như
sự truyền dẫn từ mẹ cho con.Tuy nhiên nguy cơ đó tăng lên nếu người tình hoặc người mẹïbị
nhiễm thêm HIV. Nguy cơ mắc bệnh sau khi bị kim đâm (needlestick) là từ 1 tới 10% (trung bình
1.8%)
Thời gian ủ bệnh cho HCV kéo dài từ 2 tới 20 tuần lễ. Ước chừng có 36 nghìn trường hợp nhiễm
khuẩn mới xảy ra mỗi năm và tỷ lệ bệnh mạn tính cao hơn 85%. Kết quả ổ chứa bệnh HCV mạn
tính là 4 tới 5 triệu trên đất Mỹ và trên 175 tirệu trên hoàn cầu. Hiện nay chưa có thuốc chủng
ngừa HCV.
Định bệnh
Có nhiều thử nghiệm giúp ta định bệnh HCV. Thí nghiệm căn bản là khảo nghiệm miễn dịch dùng
diếu-tố kháng-HCV (anti -HCV enzyme immunoassay) có thể phát hiện được những kháng thể
được sản xuất khi người bệnh nhiễm HCV. Trái lại với kháng thể chống lại HAV và kháng thể bề
mặt HBV, kháng thể HCV không có tính cách trung hòa và không bảo vệ chống lại bệnh đương
thời hay bệnh tái diễn. Khảo nghiệm trên có độ mẫn cảm (sensitivity) 95% và giá trị dự đoán
dương 95% (predictive positive value) để nhận biết HCV trong những bệnh nhân có thử nghiệm
cao về gan và những yếu-tố rủi ro mắc HCV cao. Những kết quả dương sai có thể xảy ra . Giá trị
dự đoán dương là 50% cho những người khỏe mạnh có thử nghiệm gan bình thường và không
có yếu-tố rủi ro về HCV. Vì vậy thử nghiệm này không thích hợp dể phát hiện bệnh trong công
chúng.
Vì lý do nhiều kết quả dương sai đã xảy ra, những thử nghiệm bổ túc đã được thực hiện để xác
định HCV. Trong đó có khảo nghiệm miễn dịch thấm tái hợp (recombinant immunoblot assay).
Khảo nghiệm kháng sinh - kháng thể này có một đặc tính lớn hơn là khảo nghiệm miễn dịch
HCV. Ngoàiø ra HCV RNA có thể đo được trực tiếp. Có 2 loại khảo nghiệm để phát hiện vi-
khuẩn. Khảo nghiệm dùng phản ứng dây chuyền polymerase (polymerase chain reaction) phát
giác được HCV-RNA với độ mẫn cảm
cao nhất và giúp ta đo được lượng chuẩn độ HCV RNA. Không có tiêu- chuẩn phổ thông cho
những khảo nghiệm căn cứ trên phản ứng dây chuyền polymerase vì vậy có sự khác biệt đáng
kể về chuẩn độ siêu vi được đo bởi những phòng thí nghiệm khác nhau. Trái lại khảo nghiệm dây
có nhánh DNA (branched-chain DNA assay) có thể được sao chép dễ dàng khi đo HCV RNA. Tuy
nhiên khảo nghiệm này bị giới hạn ở chỗ nó không thể phát giác được chuẩn độ vi khuẩn dưới
200 nghìn hệ gen (genome) tương đương trong một phân khối. Những con bệnh mà vi khuẩn
không thể phát giác được bằng thử nghiệm trên vẫn có thể bị nhiễm.
Bệnh HCV cấp tính :
Những thử nghiệm gan (aminotransferases) gia tăng Khoảng 25 tới 30% bệnh nhân có triệu
chứng. Trái lại với HAV và HBV, trong gan viêm cấp tính HCV, suy gan bạo phát (fulminant
hepatic failure) không xảy ra. Kháng thể HCV thường phát hiện từ 6 tới 12 tuần sau khi mắc
bệnh. Dù rằng 10 tới 15% người bệnh tự nhiên hết bệnh, kháng thể HCV vẫn còn hiện diện mấy
chục năm về sau.
Bệnh HCV mạn tính:
Đối với những người bệnh này, những thay đổi về phản ứng gan ALT có thể xuống mức độ bình
thường trong thời gian ngắn hay lâu dài. Có nhiều biểu lộ ngoài gan của bệnh đã được phát hiện
như bệnh có cryoglobulin trong máu hỗn hợp do miễn nhiễm không rõ nguyên do (immune-
related essential mixed cryoglobulinemia), viêm cuộn mạch thận có màng tăng sinh
(membranoproliferative glomerulonephritis), loạn chuyển hóa porphyrin biểu hiện da muộn
(porphyria cutanea tarda), loét giác mô, dạng u bạch huyết B (B cell lymphoma) và bệnh tiểu
đường loại 2.
Điều trị
Bệnh HCV mạn tính có thể được chữa trị một cách khả quan hơn do sự điều trị phối hợp
interferon alpha (IFN) và ribavirin (Rebetol, Copegus, Rivazole) hay dùng một hỗn hợp thuốc
lưu hành trên thị trường của hãng Schering, Rebetron, gồm thuốc chích dưới da interferon và
thuốc uống ribavirin. Tuy nhiên đối với nhiều nhóm người bệnh (nhóm có hệ gen loại 1, nhóm
có tải lượng vi khuẩn cao, nhóm bị sơ gan), sự chữa trị cũng không có kết quả tốt (dưới 30%
bệnh nhân có kết quả lâu dài). Ngoài ra những người bệnh đã từng được chữa trị với IFN mà
không thuyên giảm, phối hợp IFN và ribavirin cũng không mang lại kết quả đáng khích lệ hơn.
Những lựa chọn để mang lại kết quả khả quan hơn gồm cóù dùng liều IFN-alpha từng ngày,
những thuốc mới phối hợp với IFN-alpha và sử dụng những IFN mới (pegylated IFN, consensus
IFN).
1- Chữa trị lâu dài: chữa trị phối hợp với IFN-alpha (3 triệu đơn vị 3 lần trong một tuần) và
ribavirin (1000-1200 mg mỗi ngày). Không nên dùng cho những bệnh nhân đã được chữa trị
không hữu hiệu ïvới IFN riêng rẽ (8).
Một cuộc nghiên cứu có nhiều trung tâm tham dự đã được thực hiện tại Ý. Liều cao IFN dùng
trong thời gian lâu dài hơn có thể đem lại kết quả tốt hơn không? Bệnh nhân được phân phối
làm 4 nhóm và được dùng 3 hoặc 5 triệu đơn vị IFN-alpha-2b phối hợp với ribavirin trong
vòng 6 hay 12 tháng. Kết quả chỉ khả quan hơn đối với nhóm bệnh nhân có hệ gen số 1, không
khá hơn đối với bệnh nhân có hệ gen số 2 và 3. Tuy nhiên kết quả tổng quát cũng còn thấp, chỉ
được 23%, ngay cho cả những người bệnh được chữa trị với 5 triệu đơn vị IFN-alpha 3 lần mỗi
tuần phối hợp với ribavirin trong 12 tháng (9).
2- Phối hợp ba thứ thuốc
Kết quả của những cuộc nghiên cứu khác tại Ý cho thấy có nhiều hứa hẹn khi phối hợp ba thứ
thuốc IFN-alpha, ribavirin và amantadine. Báo cáo kết quả lâu dài tới 60% (10).
Một cuộc nghiên cứu thực hiện trên nhiều trung tâm tại Đức để theo dõi sự công hiệu của việc
phối hợp 3 thứ thuốc so với phối hợp IFN/ribavirin cho 134 bệnh nhân đã dùng IFN không có
hiệu quả. IFN alpha được dùng với liều mạnh 5 triệu đơn vị mỗi ngày trong 4 tuần đầu , tiếp
theo bởi 5 triệu đơn vị 3 lần mỗi tuần trong 20 tuần và 3 triệu đơn vị cho thêm 24 tuần nữa. Kết
quả lâu dài chỉ hơi cao hơn cho những bệnh nhân dùng amantadine (23.4% ) so với số bệnh
nhân chữa trị với IFN/ribavirin (17.1%). Sự khác biệt trên không đáng kể trên phương diện thống
kê.
Vì vậy trong hiện tại, việc sử dụng 3 thứ thuốc phối hợp không thể được áp dụng như tiêu chuẩn
để chữa trị cho những bệnh nhân đã được chữa trị không công hiệu với IFN.
Sử dụng liều thuốc mỗi ngày: muốn có một kết quả lâu dài, vi khuẩn cần được loại ra khỏi cơ thể
càng sớm càng tốt. Nghiên cứu về vi khuẩn động học cho thấy việc dùng liều cao IFN-alpha mỗi
ngày so với 3 lần mỗi tuần mang lại kết quả tốt.
Nhiều nhóm đã theo dõi ảnh hưởng của liều IFN-alpha và cách cho thuốc (3 lần mỗi tuần so với
mỗi ngày) trên vi khuẩn động học. Kết quả ghi lại từ những bệnh nhân được dùng thuốc mỗi
ngày cho thấy có sự giảm thiểu đáng kể và mau chóng mức độ HCV RNA trong máu. Tuy nhiên,
trong buổi họp thường niên của Hiệp Hội Nghiên Cứu bệnh Gan tại Hoa Kỳ ở Dallas, Texas
(tháng 10, 2000), báo cáo cho biết rằng liều cao IFN dùng mỗi ngày cũng không có tác dụng lâu
dài đáng kể cho những bệnh nhân chưa được chữa trị, nếu cách điều trị được đổi ra 3 lần mỗi
tuần về sau.
Nói chung, cách chữa trị lâu dài với liều mạnh và phối hợp nhiều thuốc có thể mang lại kết quả
tốt cho bệnh nhân tới một mức nào đó. Tuy nhiên những phản ứng phụ và sự phí tổn rất đáng
kể và hơn 2/3 bệnh nhân cũng không loại bỏ được vi khuẩn.
3- Pegylated interferons
Polyethylene glycol là một phân tử nhỏ có thể được trùng hợp hóa (polymerized) thành những
chuỗi dài và gắn vào protein. Hiện nay có 2 pegylated IFN đang trong vòng nghiên cứu lâm sàng.
PegIFN alpha-2a và PegIFN alpha-2b đều có sự thanh thải (clearance) chậm và thời gian bán
thải ( half-life) kéo dài (10 lần) so với IFN thường cho phép sữ dụng thuốc mỗi tuần một lần. Hai
PegIFN có những đặc điểm khác biệt, thời gian bán thải hơi khác và sự biến thể cũng như sự
loại bỏ cũng khác nhau. PegIFN alpha-2a chuyển hóa trong gan trong khi PegIFN-2b chuyển hóa
qua thận.
Những thử nghiệm lâm sàng sơ khởi cho biết chữa trị với PegIFN alpha-2a hay PegIFN alpha-2b
mang lại kết quả bền hơn so với IFN thường. Ngay cả với những bệnh nhân bị sơ gan, 30% có
kết quả kéo dài khi được chữa trị với 180 mcg PegIFN alfa-2a mỗi tuần trong 48 tuần (11).
Gần đây, sự phối hợp PegIFN với ribavirin giúp tăng kết quả tới 50%. Liều của PegIFN alfa-2b và
ribavirin cần phải được điều chỉnh tùy theo cân nặng của người bệnh để đạt được kết quả mong
muốn. Với bệnh nhân nặng dưới 65 kg dùng 1.5mcg/kg PegIFN alfa-2b và 800 mg ribavirin, với
bệnh nhân cân nặng từ 65-85 kg dùng 1000 mg ribavirin và với bệnh nhân cân nặng trên 85 kg
dùng 1200 mg ribavirin.
Sự phối hợp PegIFN alfa-2a với ribavirin và amantadine an toàn và hữu hiệu. Sự công hiệu cũng
tương tự như hay khá hơn một ít so với IFN alfa-2b dùng 3 lần mỗi tần phối hợp với ribavirin.
4- Consensus Interferon (CIFN)
CIFN là một phân tử “consensus’ û sinh cấu tạo, gồm có những aminoacids thường được nhận
thấy trong những vị trí tương đương của alpha interferon thiên nhiên. CIFN có một sự tương
đồng khoảng 89% ,30% và 60% với IFN alpha, IFN beta và IFN omega theo thứ tự. CIFN có một
ái lực (affinity) gấp 10 lần đối với loại 1 tiếp nhận IFN so với IFN alpha-2a và IFN alpha –2b. Khi
so sánh căn cứ trên đồng trọng khối , CIFN có một hoạt động sinh hóa 5 tới 10 lần cao hơn
những interferon loại khác, điều này đã chứng tỏ là CIFN có hiệu nghiệm, đặc biệt đối với những
bệnh nhân khó chữa trị ( bệnh nhân nhiễm khuẩn HCV với cấu trúc di truyền loại 1) (12).
5- Bệnh nhân đồng nhiễm HBV và HCV
Nhiều cuộc nghiên cứu theo dõi tác dụng của đồng nhiễm HBV trên tiến trình của HCV mạn tính.
Dầu rằng có sự đồng ý là những người bệnh nhiễm HCV mà có kháng sinh bề mặt (HBsAg)
thường bị bệnh gan nặng, người bị nhiễm khuẩn HBV kín (không có HBsAg hiện diện, HBV DNA
phát hiện được bằng phương pháp PCR) thường có một tiến trình lâm sàng nặng và không có
kết quả tốt khi chữa trị bằng IFN. Tỷ lệ sơ gan thường cao hơn đối với bệnh nhân nhiễm khuẩn
HBV và HCV so với bệnh nhân đã khỏi HBV. Có một điều đáng chú ý là vi khuẩn này thường cản
trở sự sao chép của vi khuẩn kia.
Dầu rằng HCV RNA chỉ có thể được phát giác trong 85% những bệnh nhân có kháng thể HCV mà
không có kháng thể HBc, 82% những bệnh nhân có kháng thể HBc mà không có kháng sinh
HBsAg đều có HCV RNA. Tuy nhiên HCV RNA chỉ đựợc tìm thấy trong 44% bệnh nhân đồng
nhiễm HCV và HBV (HBsAg + và anti-HCV +). Yếu tố quan trọng nhất để phân biệt những bệnh
nhân có với bệnh nhân không có HCV RNA là sự hiện diên của kháng thể đối với HDV (Gan viêm
do siêu vi D hay delta). Yếu tố đó cho ta thấy rằng HDV có thể ngăn chận sự sao chép của HBV
và HCV.
Gan viêm do siêu vi D (HDV)
Tác nhân là một siêu vi RNA không đầy đủ, đòi hỏi sự hiện diện của HBV mới gây nên bệnh.
HDV có thể xảy ra như sự đồng nhiễm (co-infection) hay sự bội nhiễm ( superinfection) cho
những người bệnh mắc HBV mạn tính.
Sự phân phối tỷ số mắc bệnh gan viêm loại D trên toàn cầu tùy thuộc theo mẫu hình của sự
nhiễm bệnh gan viêm loại B kinh niên. Ở những nước ít bị nhiễm bệnh gan viêm B, tỷ số gan
viêmD thường thấp trong số những người mang mầm bệnh (bệnh về gan liên quan đến gan viêm loại B ( khuẩn, phẩn; người bị nhiễm hợp với nhiều vào tĩnh phương,
vườn trẻ và khuẩn hay với người mạch, giao những nước
những viện nhiều người, hợp với nhiều kém mở
dưỡng lão giao hợp qua người mang
hay trung tâm hậu môn, tiếp
trị bệnh xúõc vì nghề
tâmthần; du nghiệp
hành tới
những vùng
có dịch địa
phương
Thời gian ủ 4 tuần 50 ngày 6 – 7 tuần 2- 8 tuần 2- 9 tuần
bệnh (trung (15- 50 ngày (1- 6 tháng) (2- 26 tuần)
bình)
Tiến trình Khởi sự bất Cấp tính trong Cấp tính Cấp tính và Cấp tính, có
bệnh lý thần, có giới 90% trường trong mạn tính giới hạn, tử
hạn ( 1- 4 hợp, mạn tính 20% trường vong cao đối
tuần) , không trong 5-10% hợp, mạn tính với đàn bà có
có mạn tính trong 80% thai
Thử nghiệm IgM anti-HAV HBsAg: dương Anti-HCV, Anti-HDV, IgM anti-HEV
để định bệnh trong giai (+) trong HCV RNA HBsAg IgG anti-HEV
đoạn cấp trường hợp
tính, IgG anti- nhiễm bệnh
HAV chứng tỏ cấp tính và
tình trạng chứng tỏ tình
miễn dịch trạng bệnh
mạn tính nếu
hiện diện trên
6 tháng
HBeAg: chứng
tỏ sự dễ lây
bệnh; IgM
anti-HBc:
chứng tỏ bệnh
cấp tính IgG
anti-HBc :
dương cả đời
Đièu trị Hỗ trợ Cấp tính: hỗ Cấp tính: hỗ Hỗ trợ, Hỗ trợ
trợ; trợ; interferon
Mạn tính: Mạn tính: alpha- 2b
interferon interferon
alpha-2 b, alpha-2 b,
famciclovir, pegylated
lamivudine interferon,
phối hợp
interferon và
ribavirin
Sau khi tiếp Chủng ngừa Thuốc chủng Không có Thuốc chủng Không có
xúc thụ động với ngừa HBV thuốc để trị ngừa HBV thuốc để trị
globulin miễn (3 mũi chích bảo vệ chống
nhiễm, thuốc trong 6 lại HDV
chủng ngừa tháng), thuốc Không có
HAV ( cần globulin miễn thuốc để trị
phải chích nhiễm chống sau khi tiếp
mũi thứ nhì) hepatitis B xúc
IgM, immunoglobulin M; anti-HAV, antibody to hepatitis A virus; IgG, immunoglobulin G; HBsAg,
hepatitis B surface antigen; HBeAg, hepatitis B e antigen; anti-HBc, antibody to hepatitis B core
antigen; anti-HCV, antibody to hepatitis C virus; anti-HDV, antibody to hepatitis D virus; anti-HEV,
antibody to hepatitis E virus.
Tài liệu tham khảo
1-Koff RS. Hepatitis A. Lancet. 1998; 351:1643-49
2- American Digestive Health Foundation. Viral hepatitis facts: hepatitis A, hepatitis B, hepatitis
C:
www.gastro.org/adhf/vhfacts4.html
3- National Center for Infecttious Diseases. Viral hepatitis:
www.cdc.gov/ncidod/diseases/hepatitis/
4-.Gurevich I. Hepatitis part II. Viral hepatitis B, C, and D. Heart Lung. 1993;22:450-458.
5- .Hoofnagle JH, Di Bisceglie AM. The treatment of chronic viral hepatitis. N Engl J Med.
1997;336:347-356.
6- Gish RG, Balart L. State-of-the-art interferon therapy for chronic viral hepatitis. Am J Managed
Care. 1998;4(11 suppl):S680-S685.
7- National Institute of Health. Management of Hepatitis C: NIH Consensus statement.
1997;336:347-356
8- Wedemeyerh, Jackel E, Wedemeyer J, et al. Is combination therapy of chronic hepatitis C with
interferon alpha and ribavirin in primary IFN nonresponders indicated?. Z Gastroenterol.
1998;36:819-27
9- Sarraco G, Ciancio A, Oliver A, et al. A randomized 4-arm multicenter study of IFN alfa-2b
plus ribavirin in the treatment of patient with chronic hepatitis C not responding to IFN alone.
Program and abstract of the 36th ann. meeting of the Eu. Ass. for the study of the Liver; April 18-
22; Prague, Czech Republic
10- Brillanti S, Levantesi F, MAsi, et al. Triple therapy as a new option for patients with interferon
alfa-2a with and without amantadine as initial treatment for chronic hepatitis C. Hepatology.
2000;32:835-41
11- Zeuzem S, Feiman SV, Rasenack, et al. Peginterferon alfa-2a in patients with chronic
hepatitis C.
N Eng J Med.2000; 343: 1666-72.
12- Heathcote EJ, Shiffman ML, Cooksley WG, et al. Peginterferon alfa-2a in patients with
chronic hepatitis C and cirrhosis. N Engl J Med. 2000;343:1673-1680.
